Ановуляция

Овуляторный цикл.

Увеличение секреции ФСГ передним гипофизом вследствие исчезновения перед и во время менструации отрицательного обратного влияния эстрогенов, прогестерона, ингибина.

Переход от микросреды фолликула, определяемой преобладанием действия андрогенов, к среде с преобладанием действия эстрогенов (ароматизация андрогенов).

Совместное действие ФСГ и активина ведёт к образованию на клетках гранулёзы рецепторов ЛГ, необходимых для последующей овуляции и лютеинизации.

Процесс овуляции:

• быстрый рост уровня эстрадиола в крови и реакция по типу положительной обратной связи на уровне переднего гипофиза
• выброс в середине менструального цикла ЛГ
• выход яйцеклетки из яичника и образования жёлтого тела

Подъём прогестерона, следующий за овуляцией, и вторичный рост уровня эстрадиола определяют 14-дневную лютеиновую фазу, характеризующуюся низкими уровнями ФСГ и ЛГ.

Деградация жёлтого тела, сопровождающаяся падением уровня гормонов, даёт возможность новому росту уровня ФСГ, чем начинается новый цикл.

Ингибин и активин – пептиды с противоположным действием, содержащиеся не только в яичнике, но во многих клетках, связанных с процессами роста и дифференцировки. В яичниках ингибин и активин управляют изменениями рецепторов в фолликуле, необходимыми для его роста и функционирования. Активин, вырабатываемый гранулёзными клетками незрелого фолликула, усиливает действие ФСГ на процессы ароматизации и образование рецепторов к гонадотропинам и угнетает синтез андрогенов тека-клетками. В зрелых гранулёзных клетках активин необходим для предупреждения преждевременной лютеинизации и продукции прогестерона.

Ингибин, продукция которого гранулёзными клетками фолликула (и снижение выработки активина) в позднюю фолликулярную фазу цикла стимулирует синтез андрогенов в тека-клетках в ответ на действие ЛГ и инсулиноподобного фактора роста-II (IGF-II), обеспечивая субстрат для ещё большей продукции эстрогенов в клетках гранулёзы.

Причины:

1. Центральные нарушения: - ось ГТ-ГФ не способна отвечать на соответствующие сигналы, даже при полной их адекватности и своевременности.

• Опухоли ГФ (см. раздел I)
• Гиперпролактинемия (см. раздел I)
• Нарушение функции гипоталамуса (см. раздел I): отсутствие полноценной пульсирующей секреции ГтРГ (стресс, беспокойство, пограничная анорексия, быстрая потеря веса)

2. Нарушение сигналов обратной связи:

А. Уровень Э2 не снижается достаточно низко чтобы вызвать должный ответ ФСГ для начальной стимуляции роста фолликула:

• Постоянная секреция эстрогенов
• Беременность
• Опухоль яичника или надпочечника
• Нарушение распада и выведения эстрогенов
• Заболевания щитовидной железы (гипо-, гипертиреоидизм) и печени
• Неполовые источники эстрогенов
• Психологический и физический стресс увеличивают секрецию надпочечниками предшественников Э
• Жировая ткань способна к конверсии андростендиона в Э

В. Уровень Э2 может быть недостаточным для положительного стимулирующего эффекта, вызывающего овуляторный пик ЛГ:

• Неполноценность фолликула у женщин в перименопаузе
• Нарушение ответа фолликула на ГТ (резистентность яичника, перименопауза)

3. Факторы внутри яичника, определяющие овуляцию.

Фолликул может остановиться в росте или не овулировать, если любой из нижеследующих процессов будет слабо выражен или отсутствовать, что возможно при инфекционном процессе, эндометриозе, ввиду качественных или количественных изменений рецепторов к гормонам (нечувствительность яичников), вследствие недостаточного биологического эффекта при неправильном строении молекул гонадотропинов (гетерогенность гликопептидных гормонов).

• Выбор доминантного фолликула (5-7 день цикла), и последующий значительный рост периферического уровня Э2
• Секреция доминантным фолликулом Э2 угнетает выделение ФСГ.
• IGF-II, вырабатываемый в тека-клетках в ответ на стимуляцию гонадотропинами, усиливает стимуляцию ЛГ продукции андрогенов в тека-клетках.
• IGF-II стимулирует пролиферацию гранулёзных клеток, процессы ароматизации и синтез прогестерона.
• ФСГ, блокируя синтез связывающего белка, усиливает действие IGF-II.
• ФСГ стимулирует выработку ингибина и активина гранулёзными клетками.
• Активин усиливает действие ФСГ, образование его рецепторов.
• Ингибин усиливает стимулирующее действие ЛГ на синтез андрогенов в тека-ткани, обеспечивая наличие субстрата для ароматизации в Э в гранулёзных клетках.
• Рост Э2 в середине цикла через положительную обратную связь обеспечивает рост секреции ЛГ.
• Действие Э вызывает изменения в молекуле гонадотропинов, повышая биологическую активность ЛГ.
• Ингибин, секретируемый гранулёзными клетками под влиянием ФСГ, прямо угнетают его секрецию ГФ.
• ФСГ вызывает образование на гранулёзных клетках рецепторов к ЛГ.

4. Концентрация андрогенов в фолликуле.

• Андрогены в низких концентрациях усиливают процесс ароматизации, вызываемый ФСГ, и выработку Э.
• При высокой концентрации А блокируют процесс ароматизации и образование рецепторов к ЛГ под воздействием ФСГ, возникновение доминантного фолликула, вызывают атрезию фолликула.

5. Избыточная масса тела.

• Повышение периферической ароматизации А в Э.
• Снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), приводит к увеличению концентрации свободного Э2 и тестостерона.
• Увеличение уровня инсулина стимулирует выработку А стромой яичников.

Нормализация веса устраняет все нарушения!

Выяснение причины.

А. Редкая ситуация Этиология ановуляции определяется единственным фактором: опухоль гипофиза, анорексия, дисгенезия гонад, гиперпролактинемия, ожирение.

В. Типичная ситуация. Точную причину ановуляции выяснить невозможно.

Следует отметить:

• исходы ановуляции предсказуемы, доступны контролю и коррекции;
• диагноз формулируется только на основании клинических признаков;
• специфического критерия ановуляции не существует;
• рутинное определение содержания ФСГ и ЛГ не показано (20-40% пациентов имеют нормальный уровень ЛГ);
• рутинное УЗИ не показано;

Клиническая картина зависит от степени сохранности функции яичников и может выглядеть как:

• аменорея
• гирсутизм
• дисфункциональные маточные кровотечения
• гиперплазия эндометрия и рак эндометрия
• заболевания молочных желёз
• бесплодие, требующее стимуляции овуляции
• поликистозные яичники (ПКЯ)

Поликистозные яичники

Следует запомнить:

1. Женщины с олигоменореей, гирсутизмом и ожирением, у которых определяются увеличенные поликистозные яичники, представляют примеры крайней степени проявления синдрома.
2. Целесообразно избегать термина “синдром поликистозных яичников”. Необходимо рассматривать это состояние, как стойкую ановуляцию, имеющую множество причин и клинических проявлений.
3. Важно распознавать и исключать такие специфические состояния, как гиперплазия надпочечников, синдром Кушинга, гиперпролактинемия, опухоль, синтезирующая андрогены.
4. Характерные признаки поликистозных яичников возникают при любой длительности ановуляции.
5. Сколько причин ановуляции, столько и причин поликистозных яичников.
6. ПКЯ являются результатом функциональных расстройств, а не следствием специфического центрального или локального дефекта.
7. Ультрасонографические признаки, типичные для ПКЯ, имеют от 8 до 25% нормальных женщин: увеличенное число фолликулов, часто расположенных в виде ожерелья, увеличенные в объёме яичники, в основном за счёт увеличения стромы. Даже женщины, принимающие гормональные контрацептивы, могут иметь подобную ультразвуковую картину яичников (14%).
8. Большинство женщин с ультразвуковой картиной ПКЯ эндокринологически нормальны.
9. УЗИ не является необходимым для диагностики ПКЯ.

Особенности гормонального статуса связаны с постоянным ростом новых фолликулов, не доходящих до полного “созревания” и овуляции, что приводит к накоплению фолликулярной ткани на различных этапах своего развития.

• Относительное “постоянство” уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) и половых стероидов (Э2).
• Уровень Э2 соответствует ранней фолликулярной фазе. В крови повышен уровень эстрона вследствие периферической конверсии повышенных концентраций андростендиона в эстрон.
• Концентрация ЛГ превышает норму, уровень ФСГ низкий или по нижней границе нормы.
• Рост амплитуды и частоты пиков ЛГ, повышение его биологической активности.

Причины:

- отсутствие действия прогестерона уменьшает угнетающее влияние опиоидов на гипоталамус

- повышение уровня циркулирующих эстрогенов (свободный Э2, эстрон) приводит к росту чувствительности ГТ и ГФ

• Повышенное, под воздействием ЛГ, содержание в крови андрогенов, синтезируемых в яичниках: тестостерона, андростендиона, 17-гидроксипрогестерона, дегидроэпиандростерона (ДЭА), и, синтезируемого в надпочечниках дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭАС).

Следствия:

- блокада процессов ароматизации и синтеза Э в фолликуле;

- ускорение атрезии фолликула, поддерживающее стойкую ановуляцию.

• Снижение наполовину содержания белка, связывающего половые стероиды (SHBG) вследствие угнетения его синтеза в печени тестостероном и инсулином.

Следствия:
- повышение уровня свободного Э2 без повышения секреции;
- повышение уровня свободного тестостерона в 2 раза.

• Прогестероновая проба положительна

Выводы:

1. ПКЯ являются результатом формирования порочного круга: повышенный уровень ЛГ - рост продукции А – конверсия А вне яичников на фоне снижения SHBG – рост уровня Э, начало которому могут положить многие обстоятельства.
2. Функциональные нарушения в любой точке менструального цикла ведут к одному результату: ПКЯ.
3. ПКЯ являются симптомом, а не заболеванием.
4. Увеличение яичников не является главным признаком заболевания и может не учитываться при постановке диагноза, а пациентов с увеличенными яичниками следует рассматривать как длительно болеющих, с максимально выраженными морфологическими признаками стойкой ановуляции.
5. Не существует специфического патофизиологического дефекта:

• реакция ГТ-ГФ не нарушена, и полностью соответствует постоянно повышенному уровню Э;
• существующие изменения в физиологии являются функциональными нарушениями, связанными с накоплением и увеличением продукции А вследствие отсутствия овуляции;
• развитие ПКЯ может быть следствием: продукции А вне яичника, опухоли яичника, выделяющей А, или введения А извне (транссексуалы);
• при ПКЯ обратимо блокирована секреция ФСГ, и не существует дефекта энзима, определяющего синтез стероидов.

6. Успех лечения определяется изменением соотношения ФСГ/андрогены:

• вариант А - увеличить секрецию ФСГ: лечение кломифеном;
• вариант Б - снизить уровень андрогенов: клиновидная резекция, преодолевающая блок активности гранулёзных клеток андрогенами.

7. Возможна cпонтанная овуляция. Так как предвидеть овуляцию невозможно, следует рассмотреть необходимость контрацепции.

8. Возможна наследственная основа заболевания:

• у родственников пациентов с ановуляцией, гиперандрогенией и ПКЯ наблюдается повышенная частота гиперинсулинемии у женщин и раннего облысения у мужчин;
• у пациентов с ановуляцией и ПКЯ найден специфический локус на гене инсулина;
• аутосомно-доминантный тип наследования позволяет прогнозировать, что до 50% матерей и сестёр в семье пациента могут иметь это же расстройство. Промокод Мелбет на сегодня при регистрации увеличивает бонус на первый депозит до 130%. Промокод Мелбет — это уникальная комбинация из цифр и букв. Официальный промокод Melbet при регистрации позволит вам удвоить свой первый депозит до 3 000 тысяч рублей. Промокод для оффшорной версии БК! Букмекерская контора Melbet автоматически выдает купон после обработки ставки. Очевидный факт, но все же напомним, что вы должны пройти регистрацию перед тем, как заключать пари. Кстати, у компании есть два сайта.

Резистентность к инсулину.

1. Связь между повышением устойчивости к инсулину и ПКЯ является общепризнанной (См. Приложение 5).

2. Врождённые причины гиперинсулинемии и гиперандрогении являются редкостью:

• “синдром типа А” - следствие мутации гена рецепторов инсулина, что ведёт к снижению числа рецепторов в тканях-мишенях
• “синдромом типа В”- наличие аутоантител к рецепторам

3. Устойчивость тканей к инсулину при ПКЯ связано с фосфорилированием в рецепторе инсулина серина вместо тирозина, что блокирует транспорт глюкозы

4. Нарушение действия инсулина касается только транспорта глюкозы, но другие его биологические свойства не меняются: стимуляция синтеза А в надпочечниках и яичниках

5. При высоких концентрациях инсулин связывается с рецепторами инсулиноподобного фактора роста (IGF) I типа, активация которых повышает чувствительность тека-клеток, вырабатывающих андрогены, к действию ЛГ

6. Свойства инсулина, которые увеличивают гиперандрогению:

• блокада синтеза в печени SHBG независимо от влияния половых стероидов
• блокада синтеза в печени протеина, связывающего IGF, что приводит к повышению его содержания в системе циркуляции и местной активности в яичниках (см. “Причины”, П. 3)

 7. Разные причины устойчивости к действию инсулина дают одинаковую клиническую симптоматику

8. Роль ожирения:

• Мужской или центральный тип ожирения (преимущественное накопление жира на животе, в органах брюшной полости и соотношение окружностей талии и бедра более 0,85), указывающий на устойчивость к инсулину и увеличение продукции А, приводит к появлению факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: гипертензии, повышению уровня холестерина с неблагоприятным изменением его состава.
• Cочетание повышенной секреции андрогенов и резистентности к инсулину встречается у женщин с ановуляцией как при наличии ожирения, так и без него.
• Оба состояния: ановуляция с ПКЯ и ожирение сопровождаются резистентностью к инсулину, а сочетание этих состояний усугубляет имеющиеся расстройства метаболизма.

Гипертекоз

Скопления лютеинизированных клеток, напоминающих тека-клетки, рассеянные в строме яичника. Гистологическая картина гипертекоза не отличается от ПКЯ.

Особенности:

• клинически более выражена андрогенизация;
• более низкий уровнем ЛГ, что связано с блокадой более высоким содержанием тестостерона действия Э на уровне ГТ-ГФ;
• выраженность гипертекоза пропорциональна степени резистентности к инсулину, так как инсулин стимулирует пролиферацию интерстициальных тека-клеток;
• гипертекоз следует рассматривать, как проявление всё того же состояния стойкой ановуляции, но большей интенсивности.

Возможности медикаментозного лечения:

Метформин повышает чувствительность к инсулину и, в основном, значительно снижает глюконеогенез (синтез глюкозы печенью). Приём метформина женщинами с ожирением и ПКЯ в дозе 500 мг трижды в день.

• уменьшает гиперинсулинемию;
• базальную и стимулированную секрецию ЛГ;
• содержание свободного тестостерона;
• восстанавливает овуляцию и способствует наступлению беременности;
• увеличивает эффект применения кломифена (до 90%);
• снижает массу тела.

Клинические следствия стойкой ановуляции

1. Бесплодие.
2. Нарушение менструального цикла от аменореи (50%) до дисфункциональных маточных кровотечений (30%).
3. Появление гирсутизма (70%), облысения, угрей.
4. Повышенный риск рака эндометрия (в 3 раза) и молочной железы. Внимание! Вне зависимости от возраста, у пациентов с длительной ановуляцией целесообразна биопсия эндометрия.
5. Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.
6. Повышенный в 5 раз риск сахарного диабета (при резистентности к инсулину): возраст появления признаков заболевания на 30 лет меньше, чем в популяции.
7. Проявления акромегалии (при резистентности к инсулину).

Лечение ановуляции:

Цель лечения

1. Снизить продукцию и уровень А в системе циркуляции.
2. Защитить эндометрий от постоянного воздействия Э.
3. Поддерживать образ жизни, ведущий к снижению веса тела.
4. Снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний.
5. Устранить гиперинсулинемию, повышающую риск сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета.
6. Стимуляция овуляции для достижения беременности.

Методы лечения:

Женщина желает забеременеть:

Необходима стимуляция овуляции кломифеном, при неэффективности - клиновидная резекция яичников или применение ГТ. При наступлении беременности у пациента с ПКЯ существует повышенный риск самопроизвольного выкидыша.

Пациентка не желает быть беременной:

1. Гестагены назначаются с целью предупредить гиперплазию и атипию эндометрия: МПА по 5-10 мг ежедневно в течение 10 дней каждого месяца. У молодых женщин с ановуляцией подобное назначение гестагенов может осложниться спонтанной овуляцией и кровотечение начнётся в иное время, чем ожидаемое кровотечение отмены.

2. При необходимости надёжной контрацепции более подходящим является назначение низкодозированных КОК.

• периодическое ежемесячное применение гестагенов не оказывает существенного влияния на продукцию А в ПКЯ;
• подавление КОК продукции А в яичниках улучшает липидный состав крови, что ещё более выражено при одновременном назначении антиандрогенов (флутамид);
• низкодозированные КОК оказывают минимальное влияние на обмен углеводов, и для большинства женщин с гиперинсулинемией и гиперандрогенией их приём имеет лечебное действие, а изменения в обмене инсулина и глюкозы рассматриваются, как не имеющие клинического значения.

3. Агонисты ГтРГ назначаются пациентам, устойчивым к лечению КОК.

4. У женщин с ожирением главным является снижение массы тела:

• значительное повышение частоты овуляции и беременности;
• улучшение менструальной функции;
• снижение уровня инсулина и свободного тестостерона;
• критерий успешного лечения: индекс массы тела менее 27 и окружность талии менее 90 см;
• снижение массы тела на 5-10% существенно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Источник: http://www.trimm.ru